Alnylam Pharmaceuticals, Inc. gab positive Ergebnisse der Phase-3-Studie APOLLO-B zu patisiran bekannt, einem RNAi-Therapeutikum, das für die Behandlung der Transthyretin-vermittelten (ATTR) Amyloidose mit Kardiomyopathie entwickelt wird. Die Ergebnisse wurden in einer Late-Breaker-Sitzung auf dem 18. Internationalen Symposium über Amyloidose (ISA) vorgestellt. Das Unternehmen hatte bereits im August 2022 positive Topline-Ergebnisse der APOLLO-B-Studie bekannt gegeben.

Die 12-monatige Studie erreichte ihren primären Endpunkt, wobei Patisiran im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil bei der funktionellen Kapazität, gemessen durch den 6-Minuten-Gehtest (6-MWT), zeigte, mit einem medianen Unterschied von 14,7 Metern (p-Wert 0,0162) zugunsten von Patisiran. Die Studie erreichte auch ihren ersten sekundären Endpunkt, indem sie einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Nutzen für den Gesundheitszustand und die Lebensqualität, gemessen am Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) Score, im Vergleich zu Placebo mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate (LS) von 3,7 Punkten (p-Wert 0,0397) zugunsten von patisiran zeigte. Die Studie umfasste auch zusätzliche sekundäre zusammengesetzte Endpunkte.

Ein nicht signifikantes Ergebnis (p-Wert 0,0574) wurde für den zusammengesetzten Endpunkt der Gesamtmortalität, der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und der Veränderung des 6-MWT über 12 Monate im Vergleich zu Placebo festgestellt. Daher wurden für die letzten beiden zusammengesetzten Endpunkte keine formalen statistischen Tests durchgeführt. Patisiran zeigte auch ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie.

APOLLO-B Studienergebnisse: APOLLO-B ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie der Phase 3, die konzipiert und durchgeführt wurde, um die Auswirkungen von Patisiran auf die Funktionsfähigkeit und die Lebensqualität von Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zu untersuchen. An der Studie nahmen 360 erwachsene Patienten mit ATTR-Amyloidose (erblich oder Wildtyp) mit Kardiomyopathie an 69 Standorten in 21 Ländern teil. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten alle drei Wochen 0,3 mg/kg Patisiran oder Placebo intravenös verabreicht.

Nach 12 Monaten werden alle Patienten im Rahmen einer offenen Verlängerung Patisiran erhalten. Nach 12 Monaten wurden die folgenden Studienergebnisse vorgestellt: Bei 6-MWT betrug die mediane Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 12 -8,15 Meter für die Patisiran-Gruppe und -21,345 Meter für die Placebo-Gruppe; die Hodges-Lehmann-Schätzung der medianen Differenz betrug 14,7 Meter (p-Wert 0,0162) zugunsten von Patisiran. Für den KCCQ-OS betrug die mittlere LS-Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 12 +0,300 für die Patisiran-Gruppe und -3,408 für die Placebo-Gruppe, mit einer mittleren LS-Differenz von 3,7 Punkten (p-Wert 0,0397) zugunsten von Patisiran.

Die sekundären zusammengesetzten Endpunkte wurden in einer hierarchischen Weise getestet; die sekundären zusammengesetzten Endpunkte erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Für den sekundären zusammengesetzten Endpunkt der Gesamtmortalität, der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und der Veränderung des 6-MWT über 12 Monate im Vergleich zu Placebo wurde ein nicht signifikantes Ergebnis (Win Ratio 1,27, 95% CI: 0,99, 1,61; p-Wert 0,0574) gefunden. Die letzten beiden zusammengesetzten Endpunkte waren angesichts der geringen Stichprobengröße und der kurzen Studiendauer nicht für eine statistische Signifikanz geeignet — Gesamtmortalität und Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten und dringenden Herzinsuffizienzbesuchen bei Patienten, die zu Studienbeginn nicht mit Tafamidis behandelt wurden (Hazard Ratio (HR) 0,997, 95% CI: 0,620, 1,602; nominaler p-value 0,9888), und in der gesamten Studienpopulation (HR 0,883, 95% CI: 0,582, 1,341; nominaler p-value 0,5609).

Die Wirksamkeitsanalyse der Gesamtmortalität schloss Todesfälle aufgrund von COVID-19 (1 Patisiran-Patient) aus und behandelte Herztransplantationen auf die gleiche Weise wie Todesfälle (2 Placebo-Patienten), wie im statistischen Analyseplan vorgegeben. Nach dieser Definition wurden 4 Todesfälle (2,2%) bei den mit Patisiran behandelten Patienten und 10 Todesfälle (5,6%) in der Placebogruppe beobachtet. Patisiran bewirkte eine rasche und anhaltende Senkung der TTR-Serumspiegel, mit einer mittleren prozentualen Senkung der TTR-Serumspiegel um 87% im Monat 12. Eine positive Wirkung auf den explorativen Endpunkt NT-proBNP, ein Maß für die kardiale Belastung, wurde in der Patisiran-Gruppe im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Die bereinigte geometrische mittlere fache Veränderung von NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12 betrug 1,11 in der Patisiran-Gruppe und 1,38 in der Placebo-Gruppe, was auf eine 20%ige Verringerung in der Patisiran-Gruppe im Vergleich zu Placebo hinweist (nominaler p-value 1,825x10-5). Patisiran wies während der 12-monatigen Behandlungsdauer auch ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, einschließlich keiner kardialen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu Placebo. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (UAW) war leicht oder mittelschwer.

Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, die bei 5% oder mehr Patienten in der Patisiran-Gruppe auftraten und mindestens 3% häufiger beobachtet wurden als in der Placebo-Gruppe, gehörten infusionsbedingte Reaktionen (12,2% vs. 9,0%), Arthralgie (7,7% vs. 4,5%) und Muskelkrämpfe (6,6% vs. 2,2%). In der Sicherheitsanalyse wurden 5 Todesfälle (2,8%) bei den mit Patisiran behandelten Patienten und 8 Todesfälle (4,5%) in der Placebogruppe beobachtet. Alnylam plant, Ende 2022 in den USA einen ergänzenden Zulassungsantrag (sNDA) für Patisiran als potenzielle Behandlung von ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie einzureichen.

Weitere Ergebnisse der APOLLO-B-Studie werden auf der bevorstehenden Jahrestagung der Heart Failure Society of America (HFSA) vorgestellt, die vom 30. September bis 3. Oktober 2022 in Washington DC stattfindet.