Addex Therapeutics gab bekannt, dass das Unternehmen ein Programm für einen selektiven und potenten positiven allosterischen Modulator (PAM) des M4-Muskarinrezeptors in die Lead-Optimierung gebracht hat. M4 PAMs haben das Potenzial, Schizophrenie und andere Arten von schwächenden neuropsychiatrischen Störungen zu behandeln. Mithilfe seiner proprietären Screening-Plattform für allosterische Modulatoren hat Addex mehrere neuartige Serien strukturell differenzierter M4 PAMs identifiziert. Diese neuartigen Serien von Wirkstoffen sind schnell in die Leitstrukturoptimierung übergegangen und werden voraussichtlich im Jahr 2023 in die Phase der Auswahl klinischer Kandidaten eintreten.

Die derzeit erhältlichen Antipsychotika zielen in der Regel auf Dopaminrezeptoren ab, was zu einem gewissen Erfolg bei der Linderung der positiven Symptome der Störung führt. Allerdings kann die Beeinflussung von Dopamin auch metabolische, kognitive und motorische Nebenwirkungen hervorrufen, was ihren therapeutischen Nutzen einschränkt. Im Jahr 2008 wiesen Shekhar et al.

dass der M1/M4-Agonist Xanomelin bei Schizophrenie-Patienten eine robuste antipsychotische Wirksamkeit aufweist. Die Behandlung war jedoch nicht selektiv und aktivierte daher periphere muskarinische Rezeptoren, was zu unerwünschten Wirkungen führte. Es hat sich gezeigt, dass sich unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden lassen, wenn man auf allosterische Stellen von Muskarinrezeptor-Subtypen abzielt. Hochselektive M4-PAMs haben sich in mehreren Nagetiermodellen als robuste Antipsychotika-ähnliche Wirkungen erwiesen und kehren mehrere In-vivo-Effekte von psychomotorischen Stimulanzien um, die einen Anstieg des extrazellulären Dopamins bewirken.

Diese Dopaminfreisetzung wird durch M4 PAMs potenziert und hält mehr als 30 Minuten nach der Rezeptoraktivierung an.