Calico Life Sciences LLC (Calico) hat bekannt gegeben, dass sein eIF2B-Aktivator Fosigotifator (ABBV-CLS-7262) in das Pilotprogramm zur Unterstützung klinischer Studien zur Förderung von Therapien für seltene Krankheiten (START) der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) aufgenommen worden ist. Fosigotifator wird von Calico und AbbVie im Rahmen ihrer Zusammenarbeit aus dem Jahr 2014 als potenzielle Behandlung für die Erkrankung der verschwindenden weißen Substanz (Vanishing White Matter, VWM) entwickelt. Das Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) und das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der FDA haben das START-Pilotprogramm initiiert, um die Entwicklung neuartiger Arzneimittel und biologischer Produkte für seltene Krankheiten weiter zu beschleunigen.

Ausgewählte Teilnehmer können sich regelmäßig beraten lassen und die Kommunikation mit den FDA-Prüfungsmitarbeitern verbessern, um programmspezifische Entwicklungsfragen zu klären, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Design klinischer Studien, die Wahl der Kontrollgruppe und die Feinabstimmung der Auswahl der Patientengruppe. Die VWM-Krankheit ist eine äußerst seltene progressive Leukoenzephalopathie - eine Erkrankung der weißen Substanz des Gehirns - die durch Variationen in einer der fünf Untereinheiten eines essentiellen Enzyms in Zellen namens eIF2B verursacht wird. VWM-Variationen in eIF2B verursachen eine Verringerung seiner enzymatischen Aktivität, die zu einer chronischen Aktivierung der integrierten Stressreaktion (ISR) führen kann.

Die ISR spielt eine entscheidende Rolle bei der Proteinhomöostase und der Widerstandsfähigkeit des Organismus, die beide in der Biologie des Alterns eine Rolle spielen. Bei der VWM führt die chronische Aktivierung der ISR im Gehirn zur Degeneration der weißen Substanz. Menschen mit VWM-Krankheit haben häufig Symptome wie beeinträchtigte Muskelbewegungen, kognitiven Verfall, Krampfanfälle und eine verkürzte Lebenserwartung.

Die ersten Symptome treten häufig zwischen dem 2. und 6. Lebensjahr auf, die Krankheit kann jedoch in jedem Alter auftreten. Der Krankheitsverlauf ist chronisch und fortschreitend, und Stressfaktoren wie Fieber, Infektionen und ein leichtes Kopftrauma können Episoden einer schnellen Verschlechterung verursachen. Derzeit gibt es keine Heilung und keine zugelassene Behandlung für die VWM-Krankheit.

Fosigotifator zielt auf eIF2B ab, einen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor, der für die Proteinsynthese unerlässlich und ein wichtiger Regulator der ISR ist. In präklinischen Studien an einem Mausmodell der VWM schwächte Fosigotifator die anhaltende ISR im Gehirn und im Rückenmark ab, vor allem in Zelltypen, die bekanntermaßen von der menschlichen Form der VWM stark betroffen sind, und korrigierte Koordinations- und Bewegungsprobleme bei diesen Mäusen. Calico und AbbVie führen derzeit eine Phase 1b/2-Studie mit Fosigotifator durch, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Fosigotifator bei Teilnehmern mit der Diagnose VWM zu untersuchen. Diese Studie ist das erste Mal, dass ein eIF2B-Aktivator an Menschen mit VWM-Krankheit verabreicht wird.