Die Aradigm Corporation (NASDAQ:ARDM) (das „Unternehmen”) hat heute Topline-Ergebnisse seiner beiden Phase-3-Studien (ORBIT-3 und ORBIT-4) bekannt gegeben, bei denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Pulmaquin® geprüft wurde, dem proprietären Prüfpräparat des Unternehmens, bei dem täglich einmal Ciprofloxacin inhaliert wird. Untersucht wurden dafür Patienten mit nicht zystischer Fibrosis Bronchiectasis („Non-CF BE”) mit Lungeninfektionen mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa).

Die Konzepte der pivotalen Studien ORBIT-3 und ORBIT-4 waren identisch, mit Ausnahme einer pharmakokinetischen Unterstudie, die im Rahmen einer der Studien durchgeführt wurde.Der primäre Endpunkt sowohl bei ORBIT-3 als auch ORBIT-4 war eine Verlängerung der mittleren, bis zu einer ersten leichten, mittleren oder schweren Verschlimmerung einer Lungenerkrankung (Pulmonary Exacerbation, „PE”) vergangenen Zeit. Der zentrale sekundäre Endpunkt beider Studien war die Häufigkeit von PEs im Laufe der 48 Wochen der Doppelblindbehandlung.

Bei ORBIT-4 betrug die mittlere, bis zu einer leichten, mittleren oder schweren PE vergangene Zeit bei der Pulmaquin-Behandlungsgruppe 230 Tage, im Vergleich zu 163 Tagen bei der Placebo-Gruppe. Die Verlängerung der mittleren Zeit bis zur ersten PE war bei Verwendung einer nicht stratifizierten Log-Rank-Analyse statistisch signifikant (p=0,0462). Beim zentralen sekundären Endpunkt kam es im Laufe der 48 Wochen der Behandlung bei der Pulmaquin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu einer Reduzierung der Häufigkeit der PEs um 37 Prozent. Das Ergebnis war statistisch signifikant (p=0,0007), mit einer Hazard-Ratio von Pulmaquin/Placebo von 0,63 mit nicht stratifizierter binomialer Regression.

Bei ORBIT-3 betrug die mittlere, bis zu einer leichten, mittleren oder schweren PE vergangene Zeit bei der Pulmaquin-Behandlungsgruppe 221 Tage, im Vergleich zu 136 Tagen bei der Placebo-Gruppe. Diese Verlängerung der mittleren Zeit bis zur ersten PE war ähnlich wie bei ORBIT-4, jedoch bei einer nicht stratifizierten Log-Rank-Analyse nicht statistisch signifikant (p=0,8488). Beim zentralen sekundären Endpunkt kam es im Laufe der 48 Wochen der Behandlung bei der Pulmaquin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu einer Reduzierung der Häufigkeit der PEs um 13 Prozent. Das Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p=0,3125), mit einer Hazard-Ratio von Pulmaquin/Placebo von 0,87 mit nicht stratifizierter binomialer Regression.

Aus den Analysen der kombinierten Daten aus beiden Studien ging eine statistisch signifikante Reduzierung der Anzahl der PEs im Laufe der 48 Wochen der Doppelblindstudie hervor (Hazard-Ratio Pulmaquin/Placebo: 0,73; p=0,0015), was für eine Reduzierung der PEs im Laufe des Zeitraums um 27 Prozent steht.

Als die zusätzlichen Analysen der kombinierten Daten aus beiden Studien unter Berücksichtigung nur von mittleren oder schweren PEs durchgeführt wurden (das heißt PEs, bei denen Interventionen mit Antibiotika oder ein Klinikaufenthalt nötig waren), betrug die mittlere Zeit bis zur ersten PE bei der Pulmaquin-Gruppe 302 Tage, bei der Placebo-Gruppe dagegen 198 Tage (p=0,0217). Es gab ferner eine statistisch signifikante Reduzierung der Anzahl mittlerer und schwerer PEs in den 48 Wochen der Doppelblindstudie (Hazard-Ratio Pulmaquin/Placebo: 0,67; p=0,0002) mit einer nicht stratifizierten Analyse, was für eine Reduzierung der PEs während des Zeitraums um 33 Prozent steht.

Bei jeder Studie wurden die Behandlungsgruppen nach Geschlecht, Häufigkeit der Verschlimmerungen vor der Studie und Rauchgewohnheiten stratifiziert. Der statistische Analyseplan für die Studien machte stratifizierte Analysen nötig; da es für einige Schichten jedoch keine oder nur wenige Personen gab, wurden stratifizierte und nicht stratifizierte Analysen durchgeführt. Das Unternehmen geht davon aus, dass sich die nicht stratifizierten Analysen aufgrund der geringen Anzahl von Personen in einigen Schichten besser eignen, da zu kleine Schichten für äußerst instabile geschätzte Behandlungseffekte mit potentiell abweichenden Ergebnissen sorgen können. Bei einer stratifizierten Analyse betrug die mittlere Zeit bis zur ersten PE bei ORBIT-3 mit Pulmaquin: 221 Tage, mit Placebo: 136 Tage; p=0,7681, und bei ORBIT-4 mit Pulmaquin: 230 Tage, mit Placebo: 163 Tage; p=0,0885.

Bei beiden Studien zeigte sich eine signifikante Reduzierung der Dichte von P. aeruginosa an Tag 28, dem Ende des ersten Behandlungszeitraums (ORBIT-3: p=<0,0001; ORBIT-4: p=<0,0001). Bei jeder Studie blieb die Stärke dieser antibiotischen Wirkung in sämtlichen Behandlungszeiträumen gleich.

Pulmaquin war bei beiden Studien sicher und wurde gut toleriert. Es gab bei beiden Studien zwischen der Pulmaquin- und der Placebo-Gruppe keine Unterschiede bei den Veränderungen der Lungenfunktion (FEV 1 % prognostiziert und FVC % prognostiziert) oder den Symptomen von Reizungen der Luftwege. Insgesamt war die Inzidenz sämtlicher therapiebedingter Nebenwirkungen (Treatment Emergent Adverse Events, „TEAE”) bei der Pulmaquin- und der Placebo-Gruppe jeweils ähnlich, sowohl bei ORBIT-3 (Pulmaquin: 89,6 %; Placebo: 91,6 %) als auch bei ORBIT-4 (Pulmaquin: 86,4 %; Placebo: 96,9 %). Bei ORBIT-3 betrug die Rate der ernsthaften TEAEs mit Pulmaquin 30,6 % und mit Placebo 25,3 %, bei ORBIT-4 waren es 17,0 % bzw. 28,6 %.

Bei jeder Studie betrug die Randomisierungsrate der mit Pulmaquin behandelten Personen im Vergleich zu Placebo 2 zu 1. Bei ORBIT-3 gab es acht Todesfälle (Pulmaquin: fünf (2,7 %); Placebo: drei (3,2 %)) und bei ORBIT-4 sechs Todesfälle (Pulmaquin: zwei (1,0 %); Placebo: 4 (4,1 %)). Keiner dieser Todesfälle stand mit Pulmaquin oder dem Placebo in Zusammenhang. Die am häufigsten beobachteten therapiebedingten TEAEs betrafen Atemwege/Thorax/Mediastinum und wurden bei ORBIT-3 bei 25,7 % der mit Pulmaquin und 21,1 % der mit Placebo behandelten Personen berichtet, während die Zahlen bei ORBIT-4 für Pulmaquin 16.5 % und für Placebo 19,4 % waren.

Nach Abschluss des 48-wöchigen Zeitraums der Doppelblindstudie hatten sowohl die mit Pulmaquin als auch die mit Placebo behandelten Patienten Gelegenheit, innerhalb einer Open-Label-Extensionsphase von 28 Tagen Pulmaquin zu erhalten. 89 Prozent der Patienten, die ORBIT-3 abschlossen, und 91 Prozent der Patienten, die ORBIT-4 abschlossen, meldeten sich für die Extensionsphase an.

„Patienten mit nicht zystischer Fibrosis-BE, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa haben, haben eine besonders schwere Form dieser Erkrankung. Es ist spannend, dass wir nach vielen Rückschlägen bei der Entwicklung inhalierter Antibiotika zur Behandlung dieser Patienten schließlich Ergebnisse mit guter Sicherheit und Wirksamkeit beobachten können”, sagte Prof. Dr. med. Anne O’Donnell, Professorin der Medizin und Leiterin der Abteilung Lungenmedizin, Intensivpflege und Schlafmedizin am Georgetown University Medical Center in Washington DC, die Studienleiterin des nordamerikanischen Segments der Studien ORBIT-3 und ORBIT-4.

„Chronische Lungeninfektionen mit P. aeruginosa stellen zunehmend ein Problem für die internationale Gesundheitsversorgung für Patienten mit Lungenkrankheiten wie nicht zystischer Fibrosis-BE und COPD dar. Bei Patienten mit zystischer Fibrose konnten wir chronische Lungeninfektionen erfolgreich mit inhalierten Antibiotika behandeln, und es freut mich sehr, dass sich mit Pulmaquin eine Reduzierung der Verschlimmerung von Lungenkrankheiten bei nicht zystischer Fibrose-BE gezeigt hat”, sagte Dr. med. Charles Haworth FRCP, Leiter des Cambridge Centre for Lung Infection am Papworth Hospital in Cambridge, Großbritannien, der Studienleiter bei den Phase-3-Studien für die ehemaligen nordamerikanischen Regionen.

Das Unternehmen hat außerdem bekannt gegeben, dass es einen endgültigen statistischen Analysereport aus der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie zur Inhalation von Pulmaquin mit Ratten erhalten hat. Es gab zwischen der Pulmaquin- und der Kontrollgruppe keine Unterschiede zwischen der Zahl der beobachteten Tumoren.

„Wir sprechen allen Patienten und Forschern, die an diesen Studien teilgenommen haben, aufrichtig für ihren Einsatz unseren Dank aus. Wir freuen uns, dass sich mit Pulmaquin, täglich einmal inhaliert, eine überzeugende Reduzierung der Verschlimmerung von Lungenerkrankungen sowie eine anhaltende antibiotische Aktivität gegen Infektionen mit P. aeruginosa zusammen mit einer guten Verträglichkeit und einen guten Sicherheitsprofil unserer Phase-3-Studien sowie keine Kanzerogenität bei Tierstudien gezeigt hat. Wir werden die nächsten Schritte für einen Zulassungsantrag für Pulmaquin in den USA demnächst bei einem Treffen überprüfen, das mit der FDA geplant ist, und haben vor, uns bald auch an Gesprächen über diese Ergebnisse mit der EMA zu beteiligen”, sagte Dr. med. Juergen Froehlich, Chief Medical Officer von Aradigm.

Aradigm hat die Bezeichnung „Orphan-Arzneimittel” für Pulmaquin für Non-CF BE in den USA erhalten. Außerdem hat die FDA Pulmaquin als „Qualified Infectious Disease Product” (QIDP, Qualifiziertes Produkt für Infektionskrankheiten) bezeichnet. Die Bezeichnung „QIDP” wird für die Behandlung von Patienten mit Non-CF BE mit chronischen Lungeninfektionen mit P. aeruginosa gewährt. Pulmaquin qualifizierte sich damit für die Bezeichnung „Fast Track”, die die FDA im September 2014 gewährt hat.

Weitere Daten aus den Phase-3-Studien werden in zukünftigen Publikationen und auf zukünftigen medizinischen Konferenzen präsentiert.

Informationen zur Telefonkonferenz für Investoren

Aradigm wird heute um 16:30 US-Ostküstenzeit (EST / 13:30 US-Westküstenzeit (22:30 MEZ) eine Telefonkonferenz für Analysten und Investoren veranstalten, auf der über die Ergebnisse aus den Studien ORBIT-3 und ORBIT-4 gesprochen werden soll. Um an der Telefonkonferenz teilzunehmen, wählen Sie bitte 888-632-5006 oder 913-312-0850 für Anrufe aus dem Ausland. Nach beiden Einwahlnummern geben Sie bitte jeweils die Konferenz-ID-Nummer 1033645 ein.

Eine Wiederholung der Konferenz wird außerdem kurz danach 30 Tage lang über die amerikanische Website www.aradigm.com zur Verfügung stehen.

Über Pulmaquin

Pulmaquin ist ein Präparat mit doppelter Freigabe, das aus einer Mischung von Liposom im einer Kapsel und Ciprofloxacin ohne Kapsel besteht. Ciprofloxacin, erhältlich als orales oder intravenöses Präparat, ist ein häufig verschriebenes Antibiotikum. Es wird bei der Behandlung akuter Lungeninfektionen eingesetzt und aufgrund seiner antibakteriellen Breitspektrum-Aktivität gegen diverse Bakterien wie etwa P. aeruginosa gerne verschrieben Pulmaquin wurde in zwei Phase-3-Studien überprüft, um die Sicherheit und Effektivität des Medikaments als einmal täglich zu inhalierendes Präparat für die chronische Behandlung von Patienten mit Non-CF BE zu bestimmen, die chronische Lungeninfektionen mit P. aeruginosa haben.

Nach der Phase-2a-Entwicklung des liposomalen Anteils von Pulmaquin (Lipoquin®) und der Phase-1-Entwicklung von Pulmaquin war die Phase-2b-Studie ORBIT-2 mit Pulmaquin eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Multizentrums-Doppelblindstudie mit 42 Erwachsenen, die an Non-CF BE erkrankt waren. Bei dieser Studie zeigte sich bei den mit Pulmaquin behandelten Personen im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduzierung der Sputumdichte mit P. aeruginosa (p=0,002) und eine Verlängerung der Zeit bis zu einer ersten Verschlimmerung bei der Patientengruppe im Protokoll (p=0,046) und der mITT-Patientengruppe (p=0,057). Insgesamt war die Inzidenz sämtlicher therapiebedingter Nebenwirkungen bei den Gruppen jeweils ähnlich. Die am häufigsten berichteten therapiebedingten Nebenwirkungen (berichtet von ≥ 3 Patienten in jeder Behandlungsgruppe) waren Anomalien des Geschmackssinns und Übelkeit bei der Pulmaquin-Gruppe und Pfeifatmung bei der Placebo-Gruppe. Es gab keine Nebenwirkungen, die als therapiebedingt gelten konnten. Während ORBIT-2 wurden keine Todesfälle berichtet.

Das klinische Programm der Phase 3 für Pulmaquin bei Non-CF BE bestand aus zwei weltweiten, placebokontrollierten, pivotalen Doppelblindstudien (ORBIT-3 und ORBIT-4), deren Konzepte mit Ausnahme einer pharmakokinetischen Unterstudie, die im Rahmen einer der Studien durchgeführt wurde, identisch sind. Bei jeder Studie wurden Patienten (278 bei ORBIT-3 und 304 bei ORBIT-4) für einen Doppelblind-Zeitraum von 48 Wochen angemeldet, der aus sechs Zyklen von jeweils 28 Tagen Behandlung mit Pulmaquin oder Placebo plus 28 Tagen ohne Behandlung bestand, gefolgt von einer Open-Label-Extensionsphase von 28 Tagen, innerhalb derer sämtliche Teilnehmer Pulmaquin erhielten (Gesamtbehandlungsdauer inklusive des Doppel-Blindzeitraums etwa ein Jahr). Die Überlegenheit von Pulmaquin gegenüber Placebo während des Doppelblind-Zeitraums wurde hinsichtlich der Zeit bis zu einer ersten PE (primärer Endpunkt) überprüft, während zu den zentralen sekundären Endpunkten die Reduzierung der Anzahl der PEs sowie Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität gehörten. Die Lungenfunktion wurde als Sicherheitsindikator überwacht.

Aradigm hat in den USA die Bezeichnung „Orphan-Arzneimittel” für liposomales Ciprofloxacin sowie für inhaliertes Ciprofloxacin für Non-CF BE erhalten. Außerdem hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Pulmaquin als Qualified Infectious Disease Product (QIDP, Qualifiziertes Produkt für Infektionskrankheiten) bezeichnet. Die Bezeichnung „QIDP” wird für die Behandlung von Patienten mit Non-CF BE mit chronischen Lungeninfektionen mit P. aeruginosa gewährt. Mit der Bezeichnung „QIDP” hat sich Pulmaquin für die Bezeichnung „Fast Track” qualifiziert, die die FDA im September 2014 gewährt hat.

Im Jahr 2013 hat Aradigm eine exklusive weltweite Lizenz für die inhalierten Produktkandidaten für liposomales Ciprofloxacin des Unternehmens für die Indikation Non-CF BE und andere Indikationen an Grifols S.A. vergeben. Weitere Informationen zu den Bedingungen dieser Lizenz finden Sie im Jahresbericht des Unternehmens auf Formblatt 10-K für das zum 31. Dezember 2013 zu Ende gegangene Jahr, der am 13. März 2014 bei der SEC eingereicht wurde.

Über nicht zystische Fibrosis Bronchiectasis

Non-CF BE ist eine schwere, chronische und seltene Erkrankung. Typisch dafür sind eine abnorme Weitung der Bronchen und Bronchiolen, und sie geht häufig mit chronischen Lungeninfektionen einher. Sie ist häufig die Folge eines Teufelskreises aus Entzündungen, rezidivierenden Lungeninfektionen und Beschädigungen der Bronchialwände. Non-CF BE bringt einen noch ungedeckten medizinischen Bedarf mit hoher Morbidität und Mortalität mit sich. Von der Erkrankung sind in den USA mehr als 150.000 Menschen und in Europa über 200.000 Menschen betroffen. Momentan gibt es für die Behandlung dieser Erkrankung kein zugelassenes Medikament.

Über Aradigm

Aradigm ist ein neues Spezialpharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln für die Prävention und Behandlung schwerer Erkrankungen der Atemwege. Aradigm schließt momentan die Phase-3-Entwicklung von Pulmaquin (einem proprietären Prüfpräparat mit zu inhalierendem Ciprofloxacin) für die Behandlung nicht zystischer Fibrosis BE ab. Die inhalierten Ciprofloxacin-Präparate von Aradigm wie Pulmaquin sind ferner Produktkandidaten für die Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose und nicht-tuberkulösen Mykobakterien sowie für die Prävention und Behandlung von hohen Infektionsbedrohungen und Bioterrorismus-Infektionen wie inhalierter Tularämie, Lungenpest, Melioidose, Q-Fieber und inhaliertem Anthrax. Außerdem arbeitet Aradigm an Programmen zur Prävention von Erkrankungen bei Tabakrauchern durch Abgewöhnen des Rauchens sowie an einem Diagnoseprogramm zur Erkennung von Aspirationen gastrointestinaler Flüssigkeit in die Atemwege.

Weitere Informationen über Aradigm finden Sie unter www.aradigm.com.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Außer den darin enthaltenen historischen Informationen enthält diese Pressemitteilung zukunftsgerichtete Aussagen, die Risiken und Ungewissheiten mit sich bringen, etwa im Zusammenhang mit den Analysen der Ergebnisse der klinischen Studien ORBIT-3 und ORBIT-4 und der Interpretation dieser Ergebnisse durch Regulierungsbehörden, der Fähigkeit des Unternehmens, auf Grundlage dieser Ergebnisse eine Zulassung von Pulmaquin zu beantragen, und der Fähigkeit, die erfolgreiche Produktentwicklung unserer potentiellen Produktkandidaten wie Pulmaquin fortzusetzen, sowie weitere Risiken, die regelmäßig in den Einreichungen des Unternehmens bei der Securities and Exchange Commission (SEC) beschrieben sind, etwa im Jahresbericht des Unternehmens auf Formblatt 10-K für das zum 31. Dezember 2015 zu Ende gegangene Jahr, der bei der SEC am 30. März 2016 eingereicht wurde, sowie in den Quartalsberichten des Unternehmens auf Formblatt 10-Q.

Aradigm, Pulmaquin, Lipoquin und das Aradigm-Logo sind eingetragene Warenzeichen der Aradigm Corporation.

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