Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALXN) gab heute bekannt, dass Interimdaten aus einer Phase-1/2-Studie zu ALXN1210, einem höchst innovativen länger wirkenden C5-Antikörper-Prüfpräparat, vorgelegt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) teil, einer schwächenden, extrem seltenen Bluterkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse (Zerstörung roter Blutkörperchen) gekennzeichnet ist.1 In der Studie wurde mit einer einmal monatlich verabreichten Dosis ALXN1210 bei 100 Prozent der behandelten Patienten eine rapide und anhaltende Verringerung der mittleren Werte von Laktat-Dehydrogenase (LDH), einem Marker der Hämolyse, erzielt. Die Patienten wurden über fünf monatliche Dosierungsintervalle beobachtet. Die Forscher berichteten außerdem, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt 80 Prozent der Patienten, die in den 12 Monaten vor der Behandlung mit ALXN1210 mindestens eine Bluttransfusion benötigt hatten, im Verlauf der Behandlung keine Transfusion benötigten.2 Diese Ergebnisse wurden in einem hochaktuellen Poster auf dem 21. Kongress der European Hematology Association (EHA) in Kopenhagen (Dänemark) vorgelegt.

In einem separaten hochaktuellen Poster wurden auf dem EHA-Kongress zudem weitere Zwischenergebnisse aus einer Phase-2-Studie zu ALXN1007 vorgelegt. Bei ALXN1007 handelt es sich um einen auf das Komplementprotein C5a abzielenden neuartigen entzündungshemmenden Antikörper, der bei Patienten mit akuter Transplantatabstoßung, sogenannter Graft-vs-Host-Reaktion, im niederen Gastrointestinaltrakt (GI-GvHR) eingesetzt wird. Akute GI-GvHR ist eine schwere und lebensbedrohliche, seltene Autoimmunerkrankung, die als Komplikation einer Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation auftreten kann.3,4,5 In der Studie zeigte sich eine 28-tägige Gesamtansprechrate - definiert als Verbesserung gegenüber der Diagnose in einem jeglichen Organ um ≥1 Stufe ohne Progression in jeglichen anderen Organen und ohne Bedarf an zusätzlicher Therapie - von 77 Prozent bei den mit ALXN1007 behandelten Patienten.6

„Alexion verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der erfolgreichen Komplementforschung und wir freuen uns, dass wir diese hochaktuellen Daten von zwei unserer höchst innovativen Komplementhemmer im Prüfstadium, ALXN1210 und ALXN1007, auf der EHA-Tagung vorlegen können“, erklärte Dr. med. Martin Mackay, Ph.D., Executive Vice President und Global Head of R&D bei Alexion. „Zwischenergebnisse aus der Phase-1/2-Studie zu ALXN1210 bei PNH-Patienten zeigten eine rapide, komplette und anhaltende Komplementhemmung gemessen an der Verringerung der LDH-Werte, die bei allen Patienten mit einer einmal monatlich verabreichten Dosis erzielt wurde. Derzeit läuft eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von ALXN1210 in weiteren Dosierungskohorten, mit der längere Dosierungsabstände geprüft werden.“

ALXN1210, ein C5-Hemmer mit Langzeitwirkung, führt mit einem monatlichen Dosierungsintervall bei PNH-Patienten zu einer rapiden und anhaltenden Verringerung des LDH-Werts: Vorläufige Daten aus einer Dosiseskalierungsstudie (Abstract LB2247)2

In einer Posterpräsentation wurden Zwischenergebnisse aus einer offenen Phase-1/2-Studie zum 24-wöchigen Dosiseskalierungsintervall von ALXN1210 bei PNH-Patienten vorgelegt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand in der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber der Basislinie; weitere Wirksamkeitsendpunkte waren Veränderungen beim Bluttransfusionsbedarf und in den hämatologischen Parametern gegenüber dem Studienbeginn. Komplementhemmer-naive Patienten mit PNH (im Alter von mindestens 18 Jahren; n=13) mit mittleren LDH-Werten von ≥3 Mal über dem oberen Normalwert wurden in zwei Studienkohorten eingeteilt. Die Patienten der Kohorte 1 (n=6) erhielten Induktionsdosen von entweder 400 mg oder 600 mg ALXN1210, gefolgt von einer einmal monatlich verabreichten Erhaltungsdosis von 900 mg. Die Patienten in Kohorte 2 (n=7) erhielten Induktionsdosen von entweder 600 mg oder 900 mg ALXN1210, gefolgt von einer einmal monatlich verabreichten Erhaltungsdosis von 1.800 mg.

Bei allen Patienten zeigte sich eine rapide Verringerung der mittleren LDH-Werte an Tag 8 (dem ersten Auswertungszeitpunkt der Studie), die über bis zu fünf monatliche Dosierungsintervalle erhalten blieb. Beim jüngsten Auswertungszeitpunkt lag die mittlere prozentuale Verringerung der LDH-Werte gegenüber der Basislinie in Kohorte 1 bei 85,4 Prozent (Tag 148) und in Kohorte 2 bei 86,0 Prozent (Tag 85). Von den fünf Patienten, die im Jahr vor dem Studienbeginn mindestens eine Bluttransfusion benötigt hatten, brauchte nur ein Patient aus Kohorte 1 im Verlauf der Behandlung mit ALXN1210 eine Transfusion. Dieser Patient erhielt zwei Einheiten verpackter roter Blutzellen (RBC) im Verlauf der Behandlung mit ALXN1210, im Vergleich zu 12 Einheiten RBC in den sechs Monaten vor ALXN1210. Außerdem verbesserten sich die mittleren Hämoglobinwerte, ein weiterer direkter Marker einer intravaskulären Hämolyse, in beiden Kohorten bzw. die Werte blieben stabil.

„PNH ist eine verheerende, extrem seltene Bluterkrankung, die durch die unkontrollierte Komplementaktivierung verursacht wird und unter Umständen mit schweren und lebensbedrohlichen Konsequenzen für die Patienten verbunden ist“, so Studienleiter Dr. med. Jong-Wook Lee, The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary’s Hospital, Seoul, Korea. „Die auf der EHA-Tagung vorgelegten Interimdaten legen den Schluss nahe, dass die Behandlung mit ALXN1210 zu einer wirksamen Blockierung der komplementvermittelten Hämoloyse führt und den Transfusionsbedarf von Patienten mit PNH verringert. Alle Patienten erzielten eine rapide Abnahme der LDH-Werte, die auch über die ausgedehnten monatlichen Dosierungsintervalle erhalten blieb, was der längeren Halbwertzeit von ALXN1210 entspricht.“

In keiner der beiden Patientenkohorten wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen oder Studienabbrüche beobachtet. Die häufigsten behandlungsbezogenen unerwünschten Reaktionen waren Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege (jeweils bei 3 Patienten), die im Verlauf der fortgesetzten Behandlung mit ALXN1210 abklangen.

Phase-2A-Studie zu ALXN1007, einem neuartigen C5a-Hemmer, bei Probanden mit neu diagnostizierter akuter Graft-vs-Host-Reaktion (GvHR) im unteren Gastrointestinaltrakt (Abstract LB2269)6

In einer Posterpräsentation wurden weitere Zwischenergebnisse aus einer laufenden offenen Phase-2-Studie zu ALXN1007 bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter GI-GvHR vorgelegt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Gesamtansprechrate bei aktuer GvHR an Tag 28. Zu weiteren Wirksamkeitsendpunkten gehören die komplette GI-GvHR-Ansprechrate an Tag 28 und Tag 56. Die Patienten wurden acht Wochen lang einmal wöchentlich mit 10 mg/kg ALXN1007 in Kombination mit Methylprednisolon oder einem gleichwertigen Arzneimittel behandelt und ein Jahr lang beobachtet.

Sowohl an Tag 28 als auch Tag 56 lag die Gesamtansprechrate der akuten GvHR bei 77 Prozent, wobei 13 Patienten auswertbare Ergebnisse lieferten. Des Weiteren lag die rezidivfreie Mortalitätsrate aus anderen Gründen als der zugrunde liegenden Malignität an Tag 180 bei 12,5 Prozent und die Gesamtüberlebensrate bei 69,2 Prozent unter den 13 auswertbaren Patienten.

Darüber hinaus wurde in der Studie auch der C5a-Hemmungsgrad im Verhältnis zu PK und Ansprechen bei akuter GI-GvHR geprüft und ermittelt, dass womöglich höhere Dosen und Frequenzen erforderlich sind, um die C5a-Inhibition zu optimieren und das klinische Ansprechen zu maximieren. Das Studienprotokoll wurde anschließend abgeändert, um eine wöchentlich und eine zweimal wöchentlich verabreichte ALXN1007-Dosis von 20 mg/kg zu prüfen.

Zwei Patienten (13 Prozent) erlitten schwerwiegende therapiebezogene unerwünschte Reaktionen und ein Patient erlitt eine infusionsbezogene Reaktion zweiten Grades. In Verbindung mit der ALXN1007-Therapie wurden keine nicht schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen dritten oder höheren Grades berichtet. Ein Patient brach die Studienteilnahme aufgrund eines therapiebezogenen unerwünschten Ereignisses ab (Rezidiv eines T-Zellenlymphoms). Es wurden sechs Todesfälle berichtet, von denen jedoch nach ärztlicher Einschätzung keiner mit der ALXN1007-Behandlung im Zusammenhang stand.

Über paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

PNH ist eine extrem seltene Bluterkrankung, bei der eine chronische, unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems, einem Bestandteil des normalen Immunsystems, zur Zerstörung der roten Blutkörperchen des Patienten (Hämolyse) führt. PNH betrifft Menschen aller Altersgruppen, wobei der durchschnittliche Krankheitsbeginn zu Anfang des vierten Lebensjahrzehnts liegt.1 Rund 10 Prozent der Patienten entwickeln die ersten Symptome vor der Vollendung des 21. Lebensjahres.7 PNH tritt ohne Vorwarnung bei Männern und Frauen aller ethnischen, Gesellschafts- und Altersgruppen auf. Eine PNH bleibt oft lange unerkannt, mit Verzögerungen der Diagnose von einem bis zu mehr als zehn Jahren.8 Vor der Verfügbarkeit von Soliris® (Eculizumab) verstarb schätzungsweise rund ein Drittel der PNH-Patienten innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung.1 PNH tritt bei Patienten mit Knochenmarkserkrankungen nachweislich häufiger auf, darunter die aplastische Anämie (AA) und myelodysplastische Syndrome (MDS).9,10,11 Bei Patienten mit Thrombosen unbekannter Genese kann PNH eine zugrunde liegende Ursache sein.1

Über ALXN1210

ALXN1210 ist ein höchst innovativer C5-Antikörper mit Langzeitwirkung, der von Alexion zur Behandlung von Patienten mit PNH geprüft wird. In frühen Studien zeigte ALXN1210 eine rapide, vollständige und anhaltende Verringerung der freien C5-Aktivität und eine terminale Halbwertzeit von mehr als 30 Tagen, die ein monatliches oder noch längeres Dosierungsintervall ermöglichen könnte.12 Alexion führt zwei klinische Studien zu ALXN1210 unter Patienten mit PNH durch - eine Phase-1/2-Studie mit Dosiseskalation und eine offene Phase-2-Studie mit Mehrfachdosis.

Über die Graft-versus-Host-Reaktion im niederen Gastrointestinaltrakt (GI-GVHR)

Die GI-GVHR ist eine immunvermittelte Erkrankung, von der 10 bis 12 Prozent der Empfänger einer allogenischen hämatopoetischen Stammzelltransplantation betroffen sind.3,4 Bei Patienten mit schwerer, akuter GI-GvHR liegt die Mortalitätsrate in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation bei 30 bis 40 Prozent.13 Es gibt keine zugelassene Therapie für GI-GvHR.

Über ALXN1007

ALXN1007 ist ein neuartiger entzündungshemmender Antikörper, der auf das Komplementprotein C5a abzielt und in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit akuter GI-GvHR geprüft wird.

Über Soliris® (Eculizumab)

Soliris ist ein innovativer terminaler Komplementhemmer, den Alexion vom Labor über das Zulassungsverfahren bis hin zur Marktgängigkeit entwickelt hat. Soliris ist in den USA (2007), der Europäischen Union (2007), Japan (2010) und anderen Ländern als erstes und einziges Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zur Verringerung der Hämolyse zugelassen. PNH ist eine extrem seltene, schwächende und lebensbedrohliche Bluterkrankung, die durch eine komplementvermittelte Hämolyse (Zerstörung roter Blutkörperchen) gekennzeichnet ist. Darüber hinaus ist Soliris in den USA (2011), der Europäischen Union (2011), Japan (2013) und anderen Ländern als erstes und einziges Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) zur Hemmung einer komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie bzw. TMA (Blutgerinnsel in kleinen Gefäßen) zugelassen. aHUS ist eine schwächende, extrem seltene und lebensbedrohliche Erbkrankheit, die mit komplementvermittelter TMA einhergeht. Soliris ist nicht für die Behandlung von Patienten mit STEC-HUS (Shiga toxin E. coli-bezogenes hämolytisch-urämisches Syndrom) indiziert. Aufgrund der bahnbrechenden medizinischen Innovation bei der Komplementinhibition wurden Alexion und Soliris mit einigen der höchsten Auszeichnungen der Pharmaindustrie geehrt: Prix Galien USA (2008, Bestes Biotechnologie-Produkt) und Frankreich (2009, Behandlung seltener Krankheiten).

Weitere Informationen zu Soliris, einschließlich der vollständigen Verschreibungsinformationen für die USA, sind erhältlich unter: www.soliris.net.

Wichtige Sicherheitshinweise

In den USA beinhaltet das Produktetikett von Soliris den folgenden gerahmten Warnhinweis: „Lebensbedrohliche und tödliche Meningokokkeninfektionen sind bei mit Soliris behandelten Patienten aufgetreten. Meningokokkeninfektionen können sehr schnell einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf nehmen, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und frühzeitig behandelt werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)] Beachten Sie die aktuellsten Empfehlungen des Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) für die Meningokokkenimpfung bei Patienten mit Komplementdefizienzen. Patienten sind mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung der ersten Soliris-Dosis mit einem Meningokokkenimpfstoff zu impfen, sofern das Risiko der verzögerten Soliris-Therapie nicht das Risiko einer Meningokokkeninfektion übersteigt [Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) für weitere Richtlinien zur Bewältigung einer Meningokokkeninfektion.] Patienten sind auf frühe Anzeichen von Meningokokkeninfektionen zu überwachen und sofort zu untersuchen, sollte Verdacht auf eine Infektion bestehen. Soliris ist nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm im Rahmen der Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) erhältlich. Verschreibende Ärzte müssen sich zum Soliris-REMS-Programm anmelden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]. Weitere Informationen, auch über die Anmeldung zum Soliris-REMS-Programm, erhalten Sie telefonisch unter der Rufnummer: 1-888-SOLIRIS (1-888-765-4747).“

Bei PNH-Patienten waren die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschen Ereignisse, die bei einer Behandlung mit Soliris auftraten: Kopfschmerzen, Nasopharyngitis (Nasenlaufen), Rückenschmerzen und Übelkeit. Bei der Behandlung von PNH-Patienten mit Soliris sollte die Einnahme von Gerinnungshemmern nicht verändert werden, da die Auswirkungen eines Absetzens während der Soliris-Therapie noch nicht bekannt sind. Bei aHUS-Patienten waren die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen, die bei einer Behandlung mit Soliris auftraten: Kopfschmerzen, Durchfall, Bluthochdruck, Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Erbrechen, Nasopharyngitis, Anämie, Husten, periphere Ödeme, Übelkeit, Harnwegsinfektionen und Fieber. Soliris ist nicht für die Behandlung von Patienten mit STEC-HUS (Shiga toxin E. coli-bezogenes hämolytisch-urämisches Syndrom) indiziert. Beachten Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen für Soliris, darunter die GERAHMTEN WARNHINWEISE zum Risiko einer schwerwiegenden Meningokokkeninfektion.

Über  Alexion

Alexion ist ein globales Biopharmaunternehmen, das lebensverändernde Arzneimitteltherapien für Patienten mit schweren und seltenen Krankheiten entwickelt und vermarktet. Alexion ist Weltmarkführer auf dem Gebiet der Komplementinhibition und entwickelte und vermarktet den ersten und einzigen zugelassenen Komplementinhibitor zur Behandlung von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS), zwei lebensbedrohlichen und extrem seltenen Erkrankungen. Zum Portfolio im Bereich Stoffwechselerkrankungen von Alexion zählen zudem zwei höchst innovative Enzymersatztherapien für Patienten mit den lebensbedrohlichen und extrem seltenen Erkrankungen Hypophosphatasie (HPP) und Mangel an lysosomaler saure Lipaser (LAL-D). Alexion treibt die vielversprechendste Pipeline in der Biotechnologiebranche zur Behandlung seltener Erkrankungen mit hochgradig innovativen Produktkandidaten in unterschiedlichen therapeutischen Bereichen weiter voran. Diese Pressemitteilung und weitere Informationen über Alexion sind erhältlich unter: www.alexion.com.

[ALXN-G]

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen, einschließlich Aussagen in Zusammenhang mit dem potenziellen medizinischen Nutzen von ALXN1210 zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und ALXN1007 zur Behandlung der Graft-vs-Host-Reaktion im Gastrointestinaltrakt (GI-GvHR). Zukunftsgerichtete Aussagen unterliegen einer Reihe von Faktoren, die dazu führen können, dass die Ergebnisse und Pläne von Alexion von den Prognosen abweichen. Hierzu zählen beispielsweise Risiken und Unwägbarkeiten der Arzneimittelentwicklung, Entscheidungen von Aufsichtsbehörden im Hinblick auf Marktzulassungen oder wesentliche Einschränkungen bei der Vermarktung von ALXN1210 für PNH und ALXN1007 für GI-GvHR, Verzögerungen bei der Einrichtung zufriedenstellender Herstellungsfähigkeiten und beim Aufbau einer kommerziellen Infrastruktur für unsere Produkte und Produktkandidaten, die Möglichkeit, dass Ergebnisse klinischer Studien nicht von prädiktivem Wert für die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse unserer Produkte bei größeren oder anderen Patientenpopulationen sind, das Risiko, dass Schätzungen zur Anzahl der Patienten mit PNH und GI-GvHR nicht zutreffend sind, sowie eine Reihe anderer Risiken, die in regelmäßigen Abständen in den bei der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde SEC eingereichten Unterlagen von Alexion ausgeführt werden. Hierzu gehören unter anderen insbesondere die Risiken, die in dem Quartalsbericht von Alexion auf Formblatt 10-Q für den Zeitraum bis einschließlich 31. März 2016 sowie in sonstigen, bei der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde SEC eingereichten Unterlagen dargelegt sind. Alexion beabsichtigt nicht, diese zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren, um Ereignissen oder Umständen Rechnung zu tragen, die nach dem Datum dieser Mitteilung eintreten, sofern es nicht gesetzlich dazu verpflichtet ist.

Quellen

1 Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996: 348:573-577.

2 Lee JW, Bachman E, Aguzzi R, et al. ALXN1210, a long-acting C5 inhibitor, results in rapid and sustained reduction of LDH with a monthly dosing interval in patients with PNH: preliminary data from a dose-escalation study (Abstract 4126). Posterpräsentation auf dem 21. Kongress der European Hematology Association (EHA), Kopenhagen (Dänemark), 9. bis 12. Juni 2016. Abstract 4126.

3 Jagasia M, Arora M, Flowers MED, et al. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation. Blood. 2012; 119(1):296-307.

4 MacMillan ML, DeFor TE, Weisdorf DJ. What predicts high risk acute graft-versus-host disease (GVHD) at onset?: identification of those at highest risk by a novel acute GVHD risk score. Br J Haematol. 2012;157:732-741.

5 Iqbal N, Salzman D, Lazenby AJ, Wilcox CM. Diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):3034-8.

6 Alousi AM, Yao B, Overman B. Phase 2A study of ALXN1007, a novel C5A inhibitor, in subjects with newly diagnosed acute graft-versus-host disease (GVHD) involving the lower gastrointestinal tract (Abstract 4156). Posterpräsentation auf dem 21. Kongress der European Hematology Association (EHA), Kopenhagen (Dänemark), 9. bis 12. Juni 2016. Abstract 4156.

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8 Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253-1258.

9 Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Naka S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome. Blood. 2002;100 (12):3897-3902.

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11 Maciejewski JP, Rivera C, Kook H, Dunn D, Young NS. Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchored protein-deficient clones. Br J Haematol. 2001;115:1015-1022.

12 Sahelijo L, Mujeebuddin A, Mitchell D, et al. First in human single-ascending dose study: safety, biomarker, pharmacokinetics and exposure-response relationships of ALXN1210, a humanized monoclonal antibody to C5, with marked half-life extension and potential for significantly longer dosing intervals. Blood. 2015;126 (23):4777.

13 Bolaños-Meade J, Logan BR, Alousi AM, et al. Phase 3 clinical trial of steroids/mycophenolate mofetil vs steroids/placebo as therapy for acute GVHD: BMT CTN 0802. Blood. 2014;124(22):3221–3227.

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