Orchard Therapeutics gab Langzeitergebnisse aus einer aktualisierten integrierten Analyse von 39 Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie bekannt, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mit dem Prüfpräparat OTL-200 behandelt wurden. Die Daten wurden auf dem laufenden Jahressymposium der Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) in Jerusalem vorgestellt. Neununddreißig pädiatrische Patienten mit früh einsetzender MLD, die in zwei prospektive, nicht-randomisierte klinische Studien (n=30) eingeschrieben waren oder im Rahmen des erweiterten Zugangs (n=9) behandelt wurden, erhielten OTL-200 und wurden mit Daten zum natürlichen Verlauf von 49 unbehandelten Patienten verglichen.

Allen behandelten Patienten wurde OTL-200 verabreicht und anschließend im Ospedale San Raffaele in Mailand, Italien, überwacht. Der in der aktualisierten integrierten Analyse verwendete zusammengesetzte Endpunkt ist das Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung, definiert als das Intervall von der Geburt bis zum ersten Auftreten des Verlusts der Fortbewegung und des Sitzens ohne Unterstützung (Gross Motor Function Classification-MLD [GMFC-MLD] Level = 5) oder des Todes. Wichtig ist, dass die Verwendung von sMFS mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) besprochen wurde, die zustimmte, dass es klinisch sinnvoll ist.

Zum Zeitpunkt der aktualisierten integrierten Analyse (mediane Nachbeobachtung 6,76 Jahre, Spanne 0,64-12,19 Jahre) zeigten die Ergebnisse der behandelten Patienten: Die Behandlung mit OTL-200 führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des sMFS in den Untergruppen der präsymptomatischen spätinfantilen (p < 0,001), präsymptomatischen frühjuvenilen (p=0,042) und frühsymptomatischen frühjuvenilen (p < 0,001) MLD im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf. Siebzehn von 18 präsymptomatischen spätinfantilen Patienten behielten bei der letzten Beurteilung ihre Gehfähigkeit bei (GMFC-MLD Stufe 2 oder besser; Altersspanne bei der letzten Beurteilung: 3,2 bis 13,4 Jahre), im Gegensatz zu den unbehandelten spätinfantilen Patienten, die im mittleren Alter von 2,6 Jahren alle ihre Bewegungsfähigkeit verloren (GMFC-MLD Stufe 5 oder schlechter). Alle sieben überlebenden präsymptomatischen Patienten im frühen Jugendalter behielten die Fähigkeit, ohne Unterstützung zu gehen, mit einer Qualität und Leistung, die bei der letzten Untersuchung dem Alter entsprach (GMFC-MLD Stufe 0; Altersspanne bei der letzten Untersuchung: 2,1 bis 11,9 Jahre), und sieben von neun überlebenden frühsymptomatischen Patienten im frühen Jugendalter behielten bei der letzten Untersuchung die Fähigkeit, ohne Unterstützung zu sitzen und/oder zu krabbeln/rollen (GMFC-MLD Stufe 4 oder besser; Altersspanne bei der letzten Untersuchung: 5,1 bis 19,1 Jahre), im Gegensatz zu unbehandelten Patienten im frühen Jugendalter, die im Median 6,4 Jahre alt waren und alle ihre Bewegungsfähigkeit verloren hatten (GMFC-MLD Stufe 5 oder schlechter).

Siebzehn von 18 präsymptomatischen spätkindlichen, alle sieben überlebenden präsymptomatischen frühjugendlichen und sechs von neun überlebenden frühsymptomatischen frühjugendlichen Patienten haben ihre kognitiven Fähigkeiten altersgemäß weiterentwickelt, wie der Aufwärtstrend der Leistung und der verbalen Altersäquivalente im Vergleich zum chronologischen Alter zeigt. Alle behandelten Patienten wiesen drei Monate nach der Behandlung eine wiederhergestellte ARSA-Aktivität in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes mit geometrischen Mittelwerten im oder über dem Normalbereich und drei bis sechs Monate nach der Behandlung im Liquor auf, die während der gesamten Nachbeobachtung aufrechterhalten wurde. Sicherheit Mit einer kumulativen Nachbeobachtungszeit von mehr als 250 Patientenjahren war die Behandlung mit OTL-200 im Allgemeinen gut verträglich, es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle.

Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit der Busulfan-Konditionierung oder der Hintergrunderkrankung. In der Studie wurden drei Todesfälle von Patienten beobachtet, von denen keiner mit der Behandlung mit OTL-200 in Verbindung gebracht wurde. Es wurden sechs behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Anti-ARSA-Antikörpern gemeldet, die entweder spontan oder nach einer B-Zell-depletierenden Therapie ohne Auswirkungen auf das klinische Ergebnis abklangen.

Die Antikörpertiter waren in allen Fällen im Allgemeinen niedrig und es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Transplantation genkorrigierter Zellen oder die Aktivität von ARSA nach der Behandlung beobachtet. Bei vier Patienten kam es zu einer verzögerten Thrombozytentransplantation, die sich alle innerhalb der ersten vier Monate nach der Konditionierung auflösten, wobei keine Blutungsereignisse gemeldet wurden. Bei einem Patienten mit komplexer Anamnese und Begleiterkrankungen traten eine anhaltende Anämie und Thrombozytopenie auf, die eine Infusion von unmanipulierten Ersatzzellen erforderlich machten, und er befindet sich weiterhin in einem guten klinischen Zustand.

Es wurden bisher keine Fälle von Malignität oder Insertionsonkogenese und keine Anzeichen von klonaler Dominanz oder Expansion gemeldet, was mit anderen Studien zur lentiviralen HSC-Gentherapie von Orchard übereinstimmt. Wie bereits angekündigt, hat das Unternehmen die rollende Einreichung seines Biologics License Application (BLA) bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für OTL-200 bei Kindern mit früh einsetzender MLD abgeschlossen. OTL-200 wurde zuvor von der FDA als Rare Pediatric Disease (RPD) und Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) eingestuft.

Orchard Therapeutics hat einen Antrag auf vorrangige Prüfung gestellt. Sollte dieser bewilligt werden, wäre OTL-200 auf dem Weg zu einer möglichen Zulassung in den USA in der ersten Hälfte des Jahres 2024. MLD ist eine seltene und lebensbedrohliche Erbkrankheit des körpereigenen Stoffwechselsystems, die nach Schätzungen in etwa einer von 100.000 Lebendgeburten auftritt. MLD wird durch eine Mutation im Arylsulfatase-A (ARSA)-Gen verursacht, die zu einer Anhäufung von Sulfatiden im Gehirn und in anderen Bereichen des Körpers, einschließlich Leber, Gallenblase, Nieren und/oder Milz, führt.

Mit der Zeit wird das Nervensystem geschädigt, was zu neurologischen Problemen wie motorischen, verhaltensmäßigen und kognitiven Rückschritten, schwerer Spastik und Krampfanfällen führt. Patienten mit MLD verlieren allmählich die Fähigkeit, sich zu bewegen, zu sprechen, zu schlucken, zu essen und zu sehen. Bei der spätkindlichen Form wird die Sterblichkeitsrate fünf Jahre nach Ausbruch der Krankheit auf 50% und bei jugendlichen Patienten auf 44% nach 10 Jahren geschätzt.

Libmeldy, auch bekannt als OTL-200, wurde von der Europäischen Kommission für die Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie (MLD) bei Patienten zugelassen, die durch biallelische Mutationen im ARSA-Gen gekennzeichnet sind, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität bei Kindern mit i) spätinfantilen oder frühjugendlichen Formen ohne klinische Manifestationen der Krankheit oder ii) der frühjugendlichen Form mit frühen klinischen Manifestationen der Krankheit, die noch selbständig gehen können und vor dem Beginn des kognitiven Verfalls. Libmeldy ist die erste Therapie, die für in Frage kommende Patienten mit früh einsetzender MLD zugelassen ist. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die auf die Behandlung mit Libmeldy zurückgeführt wird, ist das Auftreten von Anti-ARSA-Antikörpern.

Zusätzlich zu den Risiken, die mit der Gentherapie verbunden sind, gehen der Behandlung mit Libmeldy andere medizinische Eingriffe voraus, nämlich die Entnahme von Knochenmark oder die Mobilisierung von peripherem Blut und die Apherese, gefolgt von einer myeloablativen Konditionierung, die ihre eigenen Risiken mit sich bringen. Während der klinischen Studien mit Libmeldy entsprachen die Sicherheitsprofile dieser Eingriffe ihrer bekannten Sicherheit und Verträglichkeit.